¿La melatonina crea dependencia? Qué dice la investigación

¿La melatonina crea dependencia? La forma en que actúa esta molécula ya dice mucho. La melatonina es la señal de la oscuridad: cuando la luz disminuye, avisa al organismo de que ha comenzado la noche. El mensaje dura poco, con una vida media inferior a una hora, y por la mañana la molécula ya ha desaparecido. A la tarde siguiente, es de nuevo la disminución de la luz la que activa la señal, desde el principio, como cada tarde.

Los estudios han seguido esta pista durante semanas y, en el caso más largo, durante un año entero, en personas que tomaban melatonina cada noche. Con tres preguntas en mente: ¿se necesitaba con el tiempo una dosis más alta? ¿Qué sucedía la noche en que se dejaba de tomar? Y, mientras tanto, ¿cuánta seguía produciendo el cuerpo por sí mismo?

Las respuestas, con sus cifras, se presentan a continuación. De ahí se llega a la dosis de 1 mg de los suplementos italianos y al momento de la toma, que forma parte de la indicación autorizada. Al final, qué cambia cuando el comprimido se disuelve bajo la lengua.

Qué es la melatonina y cómo regula el sueño

1. LA LUZ DISMINUYE
2. RETINA
3. NÚCLEO SUPRAQUIASMÁTICO
4. GLÁNDULA PINEAL / MELATONINA
5. ↓ SEÑAL DE OSCURIDAD

La melatonina es una hormona producida por la glándula pineal, una pequeña estructura en el centro del cerebro, cuando la luz disminuye. La orden proviene del núcleo supraquiasmático del hipotálamo, que lee la intensidad de la luz a través de la retina y sincroniza con ella el ritmo de veinticuatro horas del organismo. La secreción comienza por la tarde-noche, alcanza su pico en mitad de la noche y cesa hacia la mañana; la luz intensa, a cualquier hora, la suprime [1].

La melatonina actúa sobre los receptores MT1 y MT2, distribuidos en muchos tejidos, y su función es informar al organismo de que es de noche. Es una señal horaria: comunica al cuerpo la fase del día en la que se encuentra, y el cuerpo organiza en consecuencia la temperatura, el ritmo sueño-vigilia y las demás funciones que siguen el ciclo luz-oscuridad [1].

La síntesis parte del triptófano, un aminoácido de la dieta, que se transforma en 5-hidroxitriptófano (5-HTP), luego en serotonina y finalmente, por la tarde-noche, en melatonina.

Nuestro 5-HTP, extracto de semilla de griffonia titulado al 20 % en 5-hidroxitriptófano, aporta el precursor directo de la serotonina, la molécula a partir de la cual la glándula pineal produce la melatonina cuando disminuye la luz; en la etiqueta indica el efecto fisiológico «relajación (sueño)». Se encuentra en un punto anterior de la cadena que produce la señal, y en esto es complementario a la melatonina.

Melatonina y dependencia: qué han medido los estudios sobre la tolerancia y la suspensión

Bajo la palabra «dependencia» se encuentran tres temores diferentes, que en los estudios se miden por separado: la tolerancia (necesitar una dosis cada vez mayor para obtener el mismo efecto), el síndrome de abstinencia (síntomas al dejar de tomarla) y el insomnio de rebote (un sueño peor que el inicial en las noches posteriores a la última toma).

El estudio más largo es el de Lemoine y colaboradores de 2011: 244 adultos de entre 20 y 80 años con insomnio primario tomaron melatonina, 2 mg cada noche, durante seis o doce meses, seguidos de dos semanas de suspensión. A lo largo de los meses, la dosis mantuvo el mismo efecto, sin tolerancia. Al suspender la toma, no aparecieron ni síntomas de abstinencia ni insomnio de rebote; de hecho, se observó un beneficio residual. Y la producción propia de melatonina, medida a través del metabolito urinario nocturno, se mantuvo sin cambios [2].

En un estudio anterior del mismo grupo, 170 personas de 55 años en adelante tomaron melatonina 2 mg durante tres semanas en una comparación con placebo: al suspender la toma, de nuevo, no hubo insomnio de rebote ni efectos de abstinencia, con efectos adversos raros y leves [3].

El metaanálisis de Ferracioli-Oda de 2013 reunió 19 estudios aleatorizados y controlados con placebo, con 1.683 personas con trastornos primarios del sueño, con dosis y formulaciones diferentes. La melatonina redujo el tiempo para conciliar el sueño en unos 7 minutos y alargó el sueño total en unos 8 minutos en comparación con el placebo. Los autores definen el efecto como «modesto» y observan que «no parece disiparse con el uso continuado» [4]: la misma dosis sigue teniendo el mismo efecto que al principio. Estos minutos se refieren a personas con un trastorno del sueño diagnosticado y deben interpretarse como tales.

Los estudios de Lemoine usaron 2 mg, el doble de la dosis de los suplementos italianos. Si con 2 mg durante un año la interrupción del tratamiento transcurrió sin problemas, el razonamiento es válido con mayor motivo para 1 mg.

El porqué reside en la farmacología de la molécula. La melatonina actúa como señal horaria y se elimina rápidamente: la revisión sistemática de Harpsøe de 2015, sobre 22 estudios de farmacocinética en humanos, informa de una semivida de unos 45 minutos [5]. La dosis tomada por la noche ya ha salido de escena en cuestión de pocas horas. El hábito de la rutina nocturna existe, y es algo distinto a la dependencia física: una rutina se puede cambiar, y en los estudios quienes dejaron de tomarla durmieron como antes o mejor que antes.

Dejar de tomar melatonina: qué le ocurre a la producción propia

LO QUE HAN MEDIDO LOS ESTUDIOS

• TOLERANCIAMISMA DOSIS, MISMO EFECTO
• SUSPENSIÓNSIN SÍNTOMAS DE ABSTINENCIA
• PRODUCCIÓN PROPIASIN CAMBIOS

Queda la pregunta más concreta: la glándula pineal, al recibir melatonina del exterior, ¿deja de producirla? Los estudios han respondido midiendo directamente la producción propia a través de la 6-sulfatoximelatonina urinaria nocturna, el principal producto del metabolismo hepático de la melatonina [1]. En el estudio de Lemoine de 2011, después de seis a doce meses tomando 2 mg cada noche, este valor resultó invariable con respecto al que se registraba antes del tratamiento [2]. Con 1 mg, la mitad de esa dosis, la conclusión se sostiene aún mejor.

La explicación fisiológica es sencilla. La producción propia está controlada por la luz, a través del núcleo supraquiasmático: cuando la luz disminuye por la tarde, la señal se activa, independientemente de la cantidad que haya circulado la noche anterior [1]. La molécula ingerida se elimina en pocas horas [5], y la tarde siguiente el ciclo recomienza en la oscuridad.

También en el plano endocrino más amplio las cuentas cuadran. Terzolo y sus colaboradores hicieron un seguimiento en Turín a seis voluntarios sanos durante dos meses, con 2 mg al día: las respuestas de la hipófisis, la glándula suprarrenal y el testículo a los estímulos específicos y los niveles de prolactina y hormonas tiroideas resultaron ser iguales antes y después. El grupo era pequeño, pero se trataba de personas sanas [7].

En los estudios, la interrupción del tratamiento se produjo de golpe, sin reducción gradual, y fue seguida por un efecto residual positivo en el sueño [2]. El cómo y el cuándo dejar de tomarla sigue siendo una elección personal y, en caso de estar siguiendo otras terapias, una pregunta que debe hacerse al médico.

Melatonina todos los días: efectos secundarios notificados en los estudios

La revisión sistemática de Besag de 2019 recopiló 37 estudios aleatorizados y controlados con placebo, con dosis diarias de 0,15 a 12 mg y observaciones de hasta 29 semanas. Los efectos adversos notificados con más frecuencia fueron somnolencia diurna (1,66 %), cefalea (0,74 %), otros trastornos del sueño (0,74 %) y mareos (0,74 %). Ningún acontecimiento se consideró potencialmente mortal, y la mayoría se resolvieron por sí solos en pocos días o al suspender el tratamiento. Los mismos autores señalan que los estudios aleatorizados realmente largos son pocos: este es el límite dentro del cual deben leerse las conclusiones sobre el uso durante períodos muy prolongados [6].

La revisión de Andersen de 2016 sobre la seguridad de la melatonina en humanos llega a conclusiones análogas: efectos leves como mareos, cefalea, náuseas y somnolencia, comparables a los del placebo incluso a largo plazo. Los autores añaden una indicación precisa: durante el embarazo y la lactancia, debido a la ausencia de estudios, debe evitarse la melatonina [8].

Por lo tanto, el embarazo y la lactancia quedan excluidos. Lo mismo se aplica a las dosis altas, a los niños y a la toma junto con medicamentos: en presencia de una patología o de un tratamiento en curso, la valoración corresponde al médico.

Cuánta melatonina se puede tomar: por qué en los complementos la dosis es de 1 mg y cuáles son las declaraciones autorizadas

INDICACIÓN AUTORIZADA

1 mg

APORTE MÁXIMO EN SUPLEMENTOS

En las etiquetas de los complementos de melatonina en Italia aparece casi siempre el mismo número: 1 mg. La razón reside en dos documentos.

El Reglamento (UE) 432/2012 autoriza para la melatonina la declaración «La melatonina contribuye a disminuir el tiempo necesario para conciliar el sueño», y la vincula a una condición precisa: la declaración solo puede utilizarse para un alimento que contenga 1 mg de melatonina por porción cuantificada, acompañada de la información de que el efecto beneficioso se obtiene con una ingesta de 1 mg de melatonina poco antes de irse a dormir. El Ministerio de Sanidad italiano, con la nota del 24 de junio de 2013, estableció que esa ingesta de 1 mg, útil para respaldar las declaraciones autorizadas, es al mismo tiempo la ingesta máxima admisible en los complementos. Por encima de 1 mg por dosis, en Italia, la melatonina es un medicamento.

La segunda declaración autorizada por el mismo Reglamento se refiere a los viajes: «La melatonina contribuye a aliviar la sensación subjetiva de desfase horario (jet lag)», para alimentos que contengan al menos 0,5 mg por porción, con la información de que el efecto beneficioso se obtiene con una ingesta mínima de 0,5 mg que debe tomarse poco antes de acostarse el primer día de viaje y unos cuantos días después de la llegada a destino. Nuestro comprimido de 1 mg cumple esta condición. Sobre dónde se lee la condición de uso de una declaración, y sobre cómo distinguirla del resto de la etiqueta, hemos escrito una guía en seis pasos: Cómo leer la etiqueta de un complemento alimenticio.

La fisiología confirma el orden de magnitud. En el estudio doble ciego de Zhdanova de 2001, 30 personas mayores de 50 años recibieron en orden aleatorio un placebo y tres dosis de melatonina (0,1, 0,3 y 3 mg) media hora antes de acostarse, durante una semana cada una. La dosis fisiológica de 0,3 mg devolvió la melatonina plasmática nocturna a la normalidad y restableció la eficiencia del sueño; la dosis de 3 mg también mejoró el sueño, pero indujo hipotermia y dejó la melatonina plasmática elevada incluso durante las horas diurnas [9].

Un miligramo está en el orden de magnitud fisiológico, y lo consideramos una elección de precisión: la cantidad que basta para dar la señal, sin arrastrarla al día siguiente. Las dosis más altas son medicamentos y son competencia del médico.

Melatonina 1 mg: cuándo tomarla y por qué la hora forma parte de la declaración

«Poco antes de irse a dormir» es la condición de uso escrita en el Reglamento, y es la línea impresa en nuestra etiqueta: «Tomar 1 comprimido al día, poco antes de irse a dormir, dejándolo disolver bajo la lengua.» Es el único producto de nuestro catálogo en el que la hora forma parte de lo que se ha autorizado. La melatonina le dice al cuerpo que es de noche, y el momento de decírselo es cuando la noche está a punto de empezar.

En la práctica, esto significa una media hora antes de apagar la luz: quien se acuesta a las 23 disuelve el comprimido sobre las 22:30. Es el intervalo utilizado en los estudios —en el trabajo de Zhdanova la dosis se tomaba treinta minutos antes de acostarse [9]— y hace coincidir la señal que llega del comprimido con la que el cuerpo ya está preparando por su cuenta. Si se toma a media tarde, la misma señal llega a destiempo.

Cuando se viaja, la referencia cambia: la hora que cuenta es la del lugar de destino. La revisión Cochrane de Herxheimer y Petrie recopiló diez estudios aleatorizados en pasajeros, tripulaciones y personal militar. La melatonina, tomada cerca de la hora de acostarse del lugar de llegada, entre las 22 y la medianoche locales, redujo el jet lag en los vuelos que atraviesan cinco o más husos horarios; las dosis de entre 0,5 y 5 mg mostraron una eficacia similar (en los suplementos italianos el máximo sigue siendo 1 mg), y el beneficio aumenta con el número de husos horarios atravesados, y es mayor en los viajes hacia el este.

Los autores insisten en la hora de la toma: si se ingiere en el momento equivocado del día, la misma dosis provoca somnolencia y retrasa la adaptación a la hora local [10]. Por lo tanto, el primer día de viaje y los días posteriores a la llegada se toma poco antes de acostarse, siguiendo el reloj del lugar de destino.

Para obtener una visión general sobre los horarios, las comidas y las formas, remitimos a la guía Suplementos por la mañana o por la noche, con el estómago lleno o vacío.

Melatonina sublingual: por qué hemos elegido el comprimido que se disuelve bajo la lengua

La revisión de Harpsøe de 2015 reporta para la melatonina ingerida por vía oral y deglutida una biodisponibilidad de aproximadamente el 15%, con un intervalo del 9 al 33% entre los estudios, y un pico plasmático en torno a los 50 minutos para las formas de liberación inmediata. La mayor parte de la molécula es metabolizada por el hígado en el primer paso, antes de llegar a la circulación general [5]. La revisión sistemática de Zetner de 2015 sobre las vías de administración alternativas observa que la administración transmucosa oral produce concentraciones plasmáticas más altas que la vía oral clásica, porque evita el metabolismo de primer paso [11].

Por eso hemos elegido el comprimido sublingual. La Melatonina Sublinguale 1 mg se deja disolver bajo la lengua sin agua: aporta 1 mg de melatonina por comprimido, en envases de 120 comprimidos bucodispersables, que, a la dosis de uno al día, duran 120 días. No contiene azúcares, está edulcorada con estevia y tiene sabor a frutos del bosque.

También la parte técnica de la fórmula sigue nuestra filosofía «clean»: la sílice procede de un extracto de tallos jóvenes de bambú titulado al 70%, y en la etiqueta no aparecen ni el dióxido de silicio ni el estearato de magnesio. Sobre qué distingue un comprimido sublingual de las otras formas hemos escrito en Cápsulas o comprimidos: cómo se elige la forma de un suplemento, y sobre el papel de cada ingrediente técnico en Excipientes en los suplementos: para qué sirven y cuáles son importantes.

Un miligramo por la noche, y no hace falta ni un vaso de agua en la mesilla de noche.

Melatonina y luz: la rutina nocturna en la que la señal funciona

La luz es el regulador de la melatonina. Es el núcleo supraquiasmático el que la lee a través de la retina y establece cuándo debe empezar a producirla la glándula pineal; la luz intensa de la noche, incluidas las pantallas, retrasa o suprime esa producción [1]. Quien toma melatonina y luego permanece una hora bajo una luz intensa envía al cuerpo dos mensajes opuestos al mismo tiempo: el comprimido dice que es de noche y el techo iluminado, que todavía es de día.

Tener los dos mensajes alineados cuesta poco. En la última hora antes de acostarse, se bajan las luces y se apagan las pantallas, o al menos se reduce el brillo al mínimo. También ayuda irse a dormir más o menos a la misma hora los sábados y domingos: el reloj interno se regula por la repetición, más que por las horas dormidas en una sola noche. Luego está el dormitorio: a oscuras, la producción nocturna continúa sin interrupciones hasta la mañana.

Un comprimido de 1 mg poco antes de acostarse, dentro de una rutina nocturna como esta, es una pauta que se puede mantener durante meses: en los estudios, la dosis mantuvo el mismo efecto hasta un año [2][4]. Y se puede dejar cuando se quiera, porque quienes la dejaron durmieron como antes o mejor que antes [2][3].

Preguntas frecuentes

¿La melatonina crea dependencia o tolerancia?

En los estudios que lo han medido, no. En 244 adultos que tomaron melatonina 2 mg cada noche durante seis-doce meses, la dosis mantuvo el mismo efecto y, tras la suspensión, no se produjeron ni síntomas de abstinencia ni insomnio de rebote [2]; el metaanálisis de 19 estudios aleatorizados reporta un efecto que «no parece disiparse con el uso continuado» [4]. Un hábito a la rutina nocturna puede formarse, y es cosa distinta de una dependencia física.

¿Qué pasa si tomo melatonina todas las noches?

En los estudios de hasta un año de consumo diario, el efecto se mantuvo estable y los acontecimientos adversos fueron raros y leves, principalmente somnolencia diurna y cefalea, en menos del 2 % de las personas [2][6]. Los estudios aleatorizados muy largos son escasos: este es el criterio con el que deben leerse las conclusiones sobre el uso durante años.

¿Qué ocurre cuando se deja de tomar melatonina?

En los estudios, la suspensión, incluso después de doce meses tomando 2 mg cada noche, se produjo sin síntomas de abstinencia y sin insomnio de rebote, con un beneficio residual en el sueño durante las semanas siguientes [2][3].

¿La melatonina bloquea la producción natural de la glándula pineal?

En el estudio de Lemoine de 2011, la producción propia, medida como 6-sulfatoximelatonina urinaria nocturna, se mantuvo invariable después de seis a doce meses tomando 2 mg cada noche [2]. La producción nocturna está controlada por la luz, y la melatonina ingerida se elimina en pocas horas, con una semivida de unos 45 minutos [5].

¿Cuánta melatonina se puede tomar al día?

En los complementos alimenticios en Italia, la cantidad máxima es de 1 mg por dosis diaria (nota del Ministerio de Sanidad del 24 de junio de 2013), y es la misma cantidad a la que el Reglamento (UE) 432/2012 vincula la declaración autorizada sobre el tiempo necesario para conciliar el sueño. Por encima de 1 mg, la melatonina es un medicamento, y la decisión corresponde al médico.

¿Cuándo debe tomarse la melatonina de 1 mg?

Poco antes de acostarse, en la práctica, una media hora antes de apagar la luz: quien se acuesta a las 23 la toma sobre las 22:30. Es la condición de uso de la declaración autorizada y el modo de empleo de nuestra etiqueta («Tomar 1 comprimido al día, poco antes de acostarse, dejándolo disolver bajo la lengua»), y es también el intervalo utilizado en los estudios sobre la dosis fisiológica [9].

¿Sirve también la melatonina para el jet lag?

El Reglamento (UE) 432/2012 autoriza la declaración «La melatonina contribuye a aliviar los efectos del jet lag» para los alimentos que contienen al menos 0,5 mg por porción, con la información de que el efecto beneficioso se obtiene con una ingesta, poco antes de acostarse, de un mínimo de 0,5 mg el primer día de viaje y durante unos días después de la llegada al destino. Nuestro comprimido de 1 mg cumple esta condición. La hora de referencia es la del destino: en la revisión Cochrane sobre el jet lag, la melatonina tomada cerca de la hora de acostarse del lugar de llegada ha reducido los síntomas en los vuelos que cruzan más de cinco husos horarios, mientras que, si se toma en la parte equivocada del día, retrasa la adaptación a la hora local [10].

¿Por qué la melatonina sublingual se disuelve bajo la lengua?

Porque la melatonina ingerida llega a la circulación en una proporción limitada, en torno al 15 % en los estudios, debido al metabolismo de primer paso en el hígado [5]; la vía transmucosa oral lo evita y da lugar a concentraciones plasmáticas más altas [11]. Por esta razón, nuestro comprimido se deja disolver bajo la lengua, sin agua.

¿Se puede tomar melatonina durante el embarazo o la lactancia, o dársela a los niños?

Durante el embarazo y la lactancia, debe evitarse la melatonina: faltan estudios que hayan verificado su seguridad, y esta es la conclusión a la que llega la revisión de Andersen de 2016 [8]. Para niños y adolescentes, la decisión corresponde al pediatra, y el producto debe mantenerse fuera del alcance de los niños menores de tres años. En caso de una patología en curso o de una terapia ya iniciada, la opinión del médico tiene prioridad sobre el complemento.

Lecturas recomendadas

• Complementos por la mañana o por la noche, con el estómago lleno o vacío: guía práctica
• Cápsulas o comprimidos: cómo elegir la forma de un complemento
• Biodisponibilidad de los complementos: de qué depende realmente

Referencias normativas y fuentes

Estudios

1. Claustrat B., Leston J., Melatonin: Physiological effects in humans, Neurochirurgie 2015;61(2-3):77-84. PMID 25908646 — doi:10.1016/j.neuchi.2015.03.002.
2. Lemoine P., Garfinkel D., Laudon M., Nir T., Zisapel N., Prolonged-release melatonin for insomnia – an open-label long-term study of efficacy, safety, and withdrawal, Ther Clin Risk Manag 2011;7:301-11. PMID 21845053 — doi:10.2147/TCRM.S23036 (244 adultos, 2 mg cada noche, 6-12 meses).
3. Lemoine P., Nir T., Laudon M., Zisapel N., Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects, J Sleep Res 2007;16(4):372-80. PMID 18036082 — doi:10.1111/j.1365-2869.2007.00613.x (RCT, 170 pacientes, 3 semanas).
4. Ferracioli-Oda E., Qawasmi A., Bloch M.H., Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders, PLoS One 2013;8(5):e63773. PMID 23691095 — doi:10.1371/journal.pone.0063773 (19 RCT, 1.683 sujetos).
5. Harpsøe N.G., Andersen L.P., Gögenur I., Rosenberg J., Clinical pharmacokinetics of melatonin: a systematic review, Eur J Clin Pharmacol 2015;71(8):901-9. PMID 26008214 — doi:10.1007/s00228-015-1873-4 (22 estudios en humanos).
6. Besag F.M.C., Vasey M.J., Lao K.S.J., Wong I.C.K., Adverse Events Associated with Melatonin for the Treatment of Primary or Secondary Sleep Disorders: A Systematic Review, CNS Drugs 2019;33(12):1167-86. PMID 31722088 — doi:10.1007/s40263-019-00680-w.
7. Terzolo M., Piovesan A., Puligheddu B., Torta M., Osella G., Paccotti P., Angeli A., Effects of long-term, low-dose, time-specified melatonin administration on endocrine and cardiovascular variables in adult men, J Pineal Res 1990;9(2):113-24. PMID 2177501 — doi:10.1111/j.1600-079x.1990.tb00699.x (6 voluntarios sanos, 2 mg durante 2 meses).
8. Andersen L.P.H., Gögenur I., Rosenberg J., Reiter R.J., The Safety of Melatonin in Humans, Clin Drug Investig 2016;36(3):169-75. PMID 26692007 — doi:10.1007/s40261-015-0368-5.
9. Zhdanova I.V., Wurtman R.J., Regan M.M., Taylor J.A., Shi J.P., Leclair O.U., Melatonin treatment for age-related insomnia, J Clin Endocrinol Metab 2001;86(10):4727-30. PMID 11600532 — doi:10.1210/jcem.86.10.7901 (RCT doble ciego, 30 sujetos, 0,1-0,3-3 mg).
10. Herxheimer A., Petrie K.J., Melatonin for the prevention and treatment of jet lag, Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD001520. PMID 12076414 — doi:10.1002/14651858.CD001520 (10 estudios aleatorizados en viajeros, tripulaciones y personal militar).
11. Zetner D., Andersen L.P.H., Rosenberg J., Pharmacokinetics of Alternative Administration Routes of Melatonin: A Systematic Review, Drug Res (Stuttg) 2016;66(4):169-73 (publicado en línea en 2015). PMID 26514093 — doi:10.1055/s-0035-1565083 (10 estudios).

Referencias normativas

1. Reglamento (UE) n.º 432/2012 — lista de declaraciones de propiedades saludables autorizadas; entradas relativas a la «melatonina» (disminución del tiempo necesario para conciliar el sueño; efectos del jet lag) con condiciones de uso.
2. Reglamento (CE) n.º 1924/2006 — declaraciones nutricionales y de propiedades saludables en los alimentos.
3. Ministero della Salute, nota del 24 de junio de 2013, n.º 0027074-P — aporte de melatonina en los complementos alimenticios (1 mg por dosis diaria).
4. Decreto Legislativo de 21 de mayo de 2004, n.º 169 — transposición de la Directiva 2002/46/CE relativa a los complementos alimenticios.