La melatonina crea dipendenza? Cosa dice la ricerca

La melatonina crea dipendenza? La risposta parte dal modo in cui la molecola lavora. La melatonina è il segnale del buio: informa l'organismo che è notte, viene eliminata con un'emivita sotto l'ora, e la produzione notturna del corpo è comandata dalla luce, che la sera successiva la fa ripartire come sempre. Su questa base gli studi hanno seguito persone che l'hanno assunta ogni sera per settimane e fino a un anno, misurando se nel tempo servisse una dose maggiore, che cosa accadesse alla sospensione e quanta ne producesse ancora il corpo. Qui li riportiamo con i loro numeri, spieghiamo perché negli integratori italiani la dose è di 1 mg, che cosa cambia con la forma sublinguale e perché l'orario di assunzione fa parte dell'indicazione autorizzata.

Che cos'è la melatonina e come regola il sonno

La melatonina è un ormone prodotto dalla ghiandola pineale, una piccola struttura al centro del cervello, quando la luce cala. Il comando arriva dal nucleo soprachiasmatico dell'ipotalamo, che legge l'intensità della luce attraverso la retina e sincronizza su di essa il ritmo di ventiquattro ore dell'organismo. La secrezione inizia di sera, raggiunge il picco nel cuore della notte e si spegne verso il mattino; la luce intensa, a qualsiasi ora, la sopprime [1].

La melatonina agisce sui recettori MT1 e MT2, distribuiti in molti tessuti, e il suo compito è informare l'organismo che è notte. È un segnale orario: comunica al corpo la fase del giorno in cui si trova, e il corpo organizza di conseguenza temperatura, ritmo sonno-veglia e le altre funzioni che seguono il ciclo luce-buio [1].

La sintesi parte dal triptofano, un amminoacido della dieta, che viene trasformato in 5-idrossitriptofano (5-HTP), poi in serotonina e infine, di sera, in melatonina. Il nostro 5-HTP, estratto di semi di griffonia titolato al 20% in 5-idrossitriptofano, apporta il precursore diretto della serotonina, la molecola da cui la ghiandola pineale produce la melatonina quando cala la luce; in etichetta riporta l'effetto fisiologico «rilassamento (sonno)». Si colloca a monte della catena che produce il segnale, ed è per questo complementare alla melatonina. Da questo meccanismo discende la risposta alla domanda del titolo.

Melatonina e dipendenza: che cosa hanno misurato gli studi su tolleranza e sospensione

Sotto la parola «dipendenza» stanno tre timori diversi, che negli studi si misurano separatamente: la tolleranza (servire una dose sempre maggiore per lo stesso effetto), la sindrome da sospensione (sintomi quando si smette) e l'insonnia di rimbalzo (un sonno peggiore di quello di partenza nelle notti dopo l'ultima assunzione).

Lo studio più lungo è quello di Lemoine e colleghi del 2011: 244 adulti fra i 20 e gli 80 anni con insonnia primaria hanno assunto melatonina, 2 mg ogni sera, per sei o dodici mesi, seguiti da due settimane di sospensione. Gli autori riportano che nel corso dei mesi la dose ha mantenuto lo stesso effetto (nessuna tolleranza), che alla sospensione sono mancati sia i sintomi da astinenza sia l'insonnia di rimbalzo, con anzi un beneficio residuo, e che la produzione propria di melatonina, misurata attraverso il metabolita urinario notturno, è rimasta invariata [2]. In uno studio precedente dello stesso gruppo, 170 persone dai 55 anni in su hanno assunto melatonina 2 mg per tre settimane in un confronto con placebo: alla sospensione, ancora una volta, niente insonnia di rimbalzo e nessun effetto da astinenza, con eventi avversi rari e lievi [3].

La meta-analisi di Ferracioli-Oda del 2013 ha messo insieme 19 studi randomizzati contro placebo, per 1.683 persone con disturbi primari del sonno, con dosi e formulazioni diverse: la melatonina ha ridotto il tempo di addormentamento di circa 7 minuti e allungato il sonno totale di circa 8 minuti rispetto al placebo. Gli autori definiscono l'effetto «modesto» e osservano che «non sembra dissiparsi con l'uso continuato» [4]: l'effetto resta quello nel tempo, senza dosi crescenti. I minuti riguardano persone con un disturbo del sonno diagnosticato e vanno letti come tali.

Gli studi di Lemoine hanno usato 2 mg, il doppio della dose degli integratori italiani. Se con 2 mg per un anno la sospensione è risultata pulita, il ragionamento vale a maggior ragione per 1 mg.

Il perché sta nella farmacologia della molecola. La melatonina agisce come segnale orario e viene eliminata rapidamente: la revisione sistematica di Harpsøe del 2015, su 22 studi di farmacocinetica nell'uomo, riporta un'emivita di circa 45 minuti [5]. La dose assunta la sera è già uscita di scena nel giro di poche ore. L'abitudine alla routine serale esiste, ed è una cosa diversa dalla dipendenza fisica: una routine si può cambiare, e negli studi chi ha smesso ha dormito come prima o meglio di prima.

Studio	Persone	Dose e durata	Cosa è stato misurato	Risultato
Lemoine 2011 [2]	244 adulti (20-80 anni) con insonnia primaria	2 mg ogni sera per 6-12 mesi, poi 2 settimane di sospensione	Tolleranza, sintomi da sospensione, rimbalzo, produzione propria	Nessuna tolleranza né sintomi né rimbalzo; produzione propria invariata
Lemoine 2007 [3]	170 persone dai 55 anni, controllo con placebo	2 mg per 3 settimane	Rimbalzo ed effetti da sospensione	Nessuno; eventi avversi lievi
Ferracioli-Oda 2013 [4]	Meta-analisi di 19 RCT, 1.683 persone con disturbi primari del sonno	Dosi e formulazioni varie	Effetto nel tempo	Modesto e stabile: «non sembra dissiparsi con l'uso continuato»
Besag 2019 [6]	Revisione sistematica di 37 RCT	Da 0,15 a 12 mg, fino a 29 settimane	Eventi avversi	Sonnolenza diurna 1,66%, cefalea 0,74%, vertigini 0,74%; nessuno grave
Terzolo 1990 [7]	6 volontari sani (Università di Torino)	2 mg al giorno per 2 mesi	Assi endocrini, parametri cardiovascolari	Uguali prima e dopo

Smettere di prendere la melatonina: che cosa succede alla produzione propria

Il timore più preciso è che la ghiandola pineale, ricevendo melatonina dall'esterno, smetta di produrne. Gli studi hanno risposto misurando direttamente la produzione propria attraverso la 6-sulfatossimelatonina urinaria notturna, il prodotto principale del metabolismo epatico della melatonina [1]. Nello studio di Lemoine del 2011, dopo sei-dodici mesi di 2 mg ogni sera, questo valore è risultato invariato rispetto a prima del trattamento [2]. Con 1 mg, metà di quella dose, la conclusione regge ancora meglio.

La spiegazione fisiologica è lineare. La produzione propria è comandata dalla luce, attraverso il nucleo soprachiasmatico: quando la sera la luce cala, il segnale parte, a prescindere da quanto sia circolato la sera precedente [1]. La molecola assunta viene eliminata in poche ore [5], e la sera dopo il ciclo riparte dal buio. Anche sul piano endocrino più ampio, nei sei volontari sani seguiti a Torino da Terzolo e colleghi per due mesi di 2 mg al giorno, le risposte di ipofisi, surrene e testicolo agli stimoli specifici e i livelli di prolattina e ormoni tiroidei sono risultati uguali prima e dopo; il gruppo era piccolo, ma si trattava di persone sane [7].

Negli studi la sospensione è avvenuta di colpo, senza riduzione graduale, ed è stata seguita da un effetto residuo positivo sul sonno [2]. Lo riportiamo come cronaca: come e quando smettere resta una scelta personale, e in presenza di terapie in corso una domanda da fare al medico.

Melatonina tutti i giorni: effetti collaterali riportati negli studi

La revisione sistematica di Besag del 2019 ha raccolto 37 studi randomizzati contro placebo, con dosi giornaliere da 0,15 a 12 mg e osservazioni fino a 29 settimane. Gli eventi avversi riportati più spesso sono stati sonnolenza diurna (1,66%), cefalea (0,74%), altri disturbi del sonno (0,74%) e vertigini (0,74%); nessun evento è stato giudicato pericoloso per la vita, e la maggior parte si è risolta da sola in pochi giorni o alla sospensione. Gli stessi autori dichiarano che gli studi randomizzati davvero lunghi sono pochi, ed è il criterio con cui vanno lette le conclusioni sull'uso per periodi molto estesi [6]. La revisione di Andersen del 2016 sulla sicurezza della melatonina nell'uomo arriva a conclusioni analoghe: effetti lievi (vertigini, cefalea, nausea, sonnolenza), anche a lungo termine paragonabili al placebo, e un'indicazione precisa: in gravidanza e allattamento, per l'assenza di studi, la melatonina va evitata [8].

Questa indicazione coincide con l'avvertenza stampata sulla nostra etichetta: «In caso di gravidanza, allattamento, patologie o assunzione di farmaci, sentire il parere del medico.» Dosi alte, bambini e uso in concomitanza con farmaci sono terreno del medico, e un articolo divulgativo si ferma qui.

Quanta melatonina si può prendere: perché negli integratori la dose è 1 mg e quali sono le indicazioni autorizzate

Sulle etichette degli integratori di melatonina in Italia compare quasi sempre lo stesso numero, 1 mg, e la ragione è documentabile. Il Regolamento (UE) 432/2012 autorizza per la melatonina l'indicazione «La melatonina contribuisce alla riduzione del tempo richiesto per prendere sonno», e la lega a una condizione precisa: l'indicazione può essere impiegata solo per un alimento che contiene 1 mg di melatonina per porzione quantificata, accompagnata dall'informazione che l'effetto benefico si ottiene con l'assunzione, poco prima di coricarsi, di 1 mg di melatonina. Il Ministero della Salute, con la nota del 24 giugno 2013, ha stabilito che quell'apporto di 1 mg, utile a supportare le indicazioni autorizzate, è nello stesso tempo anche l'apporto massimo ammissibile negli integratori. Sopra 1 mg per dose, in Italia, la melatonina è un medicinale.

La seconda indicazione autorizzata dallo stesso Regolamento riguarda i viaggi: «La melatonina contribuisce ad alleviare gli effetti del jet lag», per alimenti che contengono almeno 0,5 mg per porzione, con l'informazione che l'effetto benefico si ottiene con l'assunzione, poco prima di coricarsi, di un minimo di 0,5 mg il primo giorno di viaggio e per alcuni giorni dopo l'arrivo a destinazione. La nostra compressa da 1 mg soddisfa questa condizione. Su dove si legge la condizione d'uso di un'indicazione, e su come distinguerla dal resto dell'etichetta, abbiamo scritto una guida in sei passaggi: Come leggere l'etichetta di un integratore.

La fisiologia conferma l'ordine di grandezza. Nello studio in doppio cieco di Zhdanova del 2001, 30 persone oltre i 50 anni hanno ricevuto in ordine casuale placebo e tre dosi di melatonina (0,1, 0,3 e 3 mg) mezz'ora prima di coricarsi, per una settimana ciascuna: la dose fisiologica di 0,3 mg ha riportato la melatonina plasmatica notturna nella norma e ripristinato l'efficienza del sonno; la dose di 3 mg ha migliorato anch'essa il sonno, ma ha indotto ipotermia e ha lasciato la melatonina plasmatica elevata anche nelle ore diurne [9]. Un milligrammo sta nell'ordine di grandezza fisiologico, ed è per questo che lo consideriamo una scelta di precisione: la quantità che basta a dare il segnale, senza portarselo dietro nella giornata successiva. Le dosi più alte sono medicinali e appartengono al medico.

Melatonina 1 mg: quando prenderla e perché l'orario fa parte dell'indicazione

«Poco prima di coricarsi» è la condizione d'uso scritta nel Regolamento ed è la riga della nostra etichetta: «Assumere 1 compressa al giorno, poco prima di coricarsi, lasciandola sciogliere sotto la lingua.» È l'unico caso del nostro catalogo in cui l'orario di assunzione fa parte di ciò che è stato autorizzato, e la ragione è la stessa del meccanismo descritto sopra: la melatonina dice al corpo che è notte, e il momento giusto per dirlo è quando la notte sta per cominciare. Sul quadro generale degli orari, dei pasti e delle forme, rimandiamo alla guida Integratori mattina o sera, a stomaco pieno o vuoto.

Melatonina sublinguale: perché abbiamo scelto la compressa che si scioglie sotto la lingua

La revisione di Harpsøe del 2015 riporta per la melatonina assunta per bocca e deglutita una biodisponibilità di circa il 15%, con un intervallo dal 9 al 33% fra gli studi, e un picco plasmatico intorno ai 50 minuti per le forme a rilascio immediato: la gran parte della molecola viene metabolizzata dal fegato al primo passaggio, prima di raggiungere la circolazione generale [5]. La revisione sistematica di Zetner del 2015 sulle vie di somministrazione alternative osserva che la somministrazione transmucosale orale dà concentrazioni plasmatiche più alte della via orale classica, perché evita il metabolismo di primo passaggio [10].

Per questo abbiamo scelto la compressa sublinguale. La Melatonina Sublinguale 1 mg si lascia sciogliere sotto la lingua senza acqua: apporta 1 mg di melatonina per compressa, in confezioni da 120 compresse orosolubili, che alla dose di una al giorno durano 120 giorni. È senza zuccheri, dolcificata con stevia, al gusto frutti di bosco. Gli ingredienti, come in etichetta: edulcoranti mannitolo e xilitolo, che danno alla compressa la massa che si scioglie in bocca; aroma frutti di bosco; cellulosa microcristallina; L-leucina; acidificante acido citrico; estratto secco di giovani steli di bambù titolato al 70% in silice; edulcorante glicosidi steviolici da stevia; melatonina. In etichetta l'avvertenza di legge: «Contiene polioli: un consumo eccessivo può avere effetti lassativi.» Su che cosa distingue una compressa sublinguale dalle altre forme abbiamo scritto in Capsule o compresse: come si sceglie la forma di un integratore, e sul ruolo di ciascun ingrediente tecnico in Eccipienti negli integratori: a cosa servono e quali contano.

La forma sublinguale è coerente con la molecola: una dose fisiologica, un segnale che deve arrivare la sera e una via che porta in circolo una quota maggiore di ciò che si assume. Le percentuali di Harpsøe e Zetner descrivono la melatonina in generale, negli studi pubblicati, e a esse ci riferiamo.

Melatonina e luce: la routine serale in cui il segnale funziona

La luce è il regolatore della melatonina: la sera, la luce intensa, schermi compresi, ritarda o sopprime la secrezione propria [1]. Chi assume melatonina alla sera e resta poi un'ora sotto una luce forte manda al corpo due messaggi contrari. Le abitudini che aiutano il segnale sono poche: luci più basse nell'ultima ora prima di coricarsi, orari regolari di sonno anche nel fine settimana, camera buia.

Domande frequenti

La melatonina crea dipendenza o assuefazione?

Negli studi che l'hanno misurato, no. In 244 adulti che hanno assunto melatonina 2 mg ogni sera per sei-dodici mesi, la dose ha mantenuto lo stesso effetto e alla sospensione sono mancati sia i sintomi da astinenza sia l'insonnia di rimbalzo [2]; la meta-analisi di 19 studi randomizzati riporta un effetto che «non sembra dissiparsi con l'uso continuato» [4]. Un'abitudine alla routine serale può formarsi, ed è cosa diversa da una dipendenza fisica.

Cosa succede se prendo la melatonina tutte le sere?

Negli studi fino a un anno di assunzione quotidiana l'effetto è rimasto stabile e gli eventi avversi sono stati rari e lievi, soprattutto sonnolenza diurna e cefalea, in meno del 2% delle persone [2][6]. Gli studi randomizzati molto lunghi sono pochi: è il criterio con cui leggere le conclusioni sull'uso per anni.

Cosa succede quando si smette di prendere la melatonina?

Negli studi la sospensione, anche dopo dodici mesi di 2 mg ogni sera, è avvenuta senza sintomi da astinenza e senza insonnia di rimbalzo, con un beneficio residuo sul sonno nelle settimane successive [2][3].

La melatonina blocca la produzione naturale della ghiandola pineale?

Nello studio di Lemoine del 2011 la produzione propria, misurata come 6-sulfatossimelatonina urinaria notturna, è risultata invariata dopo sei-dodici mesi di 2 mg ogni sera [2]. La produzione notturna è comandata dalla luce, e la melatonina assunta viene eliminata in poche ore, con un'emivita di circa 45 minuti [5].

Quanta melatonina si può prendere al giorno?

Negli integratori in Italia l'apporto massimo è di 1 mg per dose giornaliera (nota del Ministero della Salute del 24 giugno 2013), ed è la stessa quantità a cui il Regolamento (UE) 432/2012 lega l'indicazione autorizzata sul tempo richiesto per prendere sonno. Sopra 1 mg la melatonina è un medicinale, e la decisione spetta al medico.

Quando va presa la melatonina 1 mg?

Poco prima di coricarsi: è la condizione d'uso dell'indicazione autorizzata e la modalità d'uso della nostra etichetta («Assumere 1 compressa al giorno, poco prima di coricarsi, lasciandola sciogliere sotto la lingua»).

La melatonina serve anche per il jet lag?

Il Regolamento (UE) 432/2012 autorizza l'indicazione «La melatonina contribuisce ad alleviare gli effetti del jet lag» per gli alimenti che contengono almeno 0,5 mg per porzione, con l'informazione che l'effetto benefico si ottiene con l'assunzione, poco prima di coricarsi, di un minimo di 0,5 mg il primo giorno di viaggio e per alcuni giorni dopo l'arrivo a destinazione. La nostra compressa da 1 mg rispetta questa condizione.

Perché la melatonina sublinguale si scioglie sotto la lingua?

Perché la melatonina deglutita arriva in circolo per una quota limitata, intorno al 15% negli studi, a causa del metabolismo di primo passaggio nel fegato [5]; la via transmucosale orale lo evita e dà concentrazioni plasmatiche più alte [10]. Per questo la nostra compressa si lascia sciogliere sotto la lingua, senza acqua.

La melatonina si può prendere in gravidanza, in allattamento o dare ai bambini?

La nostra etichetta indica: «In caso di gravidanza, allattamento, patologie o assunzione di farmaci, sentire il parere del medico», e riporta di tenere il prodotto fuori dalla portata dei bambini al di sotto dei tre anni. La revisione di Andersen del 2016 conclude che in gravidanza e allattamento, per l'assenza di studi, la melatonina va evitata [8]. Per bambini e adolescenti la decisione spetta al pediatra.

Da leggere anche

• Integratori mattina o sera, a stomaco pieno o vuoto: guida pratica
• Capsule o compresse: come si sceglie la forma di un integratore
• Biodisponibilità degli integratori: da cosa dipende davvero

Riferimenti normativi e fonti

Studi

1. Claustrat B., Leston J., Melatonin: Physiological effects in humans, Neurochirurgie 2015;61(2-3):77-84. PMID 25908646 — doi:10.1016/j.neuchi.2015.03.002 (revisione).
2. Lemoine P., Garfinkel D., Laudon M., Nir T., Zisapel N., Prolonged-release melatonin for insomnia – an open-label long-term study of efficacy, safety, and withdrawal, Ther Clin Risk Manag 2011;7:301-11. PMID 21845053 — doi:10.2147/TCRM.S23036 (244 adulti, melatonina a rilascio prolungato 2 mg, 6-12 mesi; studio con autori del produttore).
3. Lemoine P., Nir T., Laudon M., Zisapel N., Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects, J Sleep Res 2007;16(4):372-80. PMID 18036082 — doi:10.1111/j.1365-2869.2007.00613.x (RCT, 170 pazienti, 3 settimane).
4. Ferracioli-Oda E., Qawasmi A., Bloch M.H., Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders, PLoS One 2013;8(5):e63773. PMID 23691095 — doi:10.1371/journal.pone.0063773 (19 RCT, 1.683 soggetti).
5. Harpsøe N.G., Andersen L.P., Gögenur I., Rosenberg J., Clinical pharmacokinetics of melatonin: a systematic review, Eur J Clin Pharmacol 2015;71(8):901-9. PMID 26008214 — doi:10.1007/s00228-015-1873-4 (22 studi nell'uomo).
6. Besag F.M.C., Vasey M.J., Lao K.S.J., Wong I.C.K., Adverse Events Associated with Melatonin for the Treatment of Primary or Secondary Sleep Disorders: A Systematic Review, CNS Drugs 2019;33(12):1167-86. PMID 31722088 — doi:10.1007/s40263-019-00680-w (37 RCT).
7. Terzolo M., Piovesan A., Puligheddu B., Torta M., Osella G., Paccotti P., Angeli A., Effects of long-term, low-dose, time-specified melatonin administration on endocrine and cardiovascular variables in adult men, J Pineal Res 1990;9(2):113-24. PMID 2177501 — doi:10.1111/j.1600-079x.1990.tb00699.x (6 volontari sani, 2 mg per 2 mesi).
8. Andersen L.P.H., Gögenur I., Rosenberg J., Reiter R.J., The Safety of Melatonin in Humans, Clin Drug Investig 2016;36(3):169-75. PMID 26692007 — doi:10.1007/s40261-015-0368-5 (revisione).
9. Zhdanova I.V., Wurtman R.J., Regan M.M., Taylor J.A., Shi J.P., Leclair O.U., Melatonin treatment for age-related insomnia, J Clin Endocrinol Metab 2001;86(10):4727-30. PMID 11600532 — doi:10.1210/jcem.86.10.7901 (RCT in doppio cieco, 30 soggetti, 0,1-0,3-3 mg).
10. Zetner D., Andersen L.P.H., Rosenberg J., Pharmacokinetics of Alternative Administration Routes of Melatonin: A Systematic Review, Drug Res (Stuttg) 2016;66(4):169-73 (pubblicato online nel 2015). PMID 26514093 — doi:10.1055/s-0035-1565083 (10 studi).

Riferimenti normativi

1. Regolamento (UE) n. 432/2012 — elenco delle indicazioni sulla salute consentite; voci «melatonina» (riduzione del tempo richiesto per prendere sonno; effetti del jet lag) con condizioni d'uso.
2. Regolamento (CE) n. 1924/2006 — indicazioni nutrizionali e sulla salute fornite sui prodotti alimentari.
3. Ministero della Salute, nota del 24 giugno 2013, n. 0027074-P — apporto di melatonina negli integratori alimentari (1 mg per dose giornaliera).
4. Decreto Legislativo 21 maggio 2004, n. 169 — attuazione della direttiva 2002/46/CE sugli integratori alimentari.