La mélatonine crée-t-elle une dépendance ? Ce que dit la recherche

La mélatonine crée-t-elle une dépendance ? La manière dont cette molécule fonctionne en dit déjà long. La mélatonine est le signal de l'obscurité : lorsque la lumière diminue, elle avertit l'organisme que la nuit a commencé. Le message est de courte durée, avec une demi-vie inférieure à une heure, et le matin, la molécule a déjà disparu. Le soir suivant, c'est de nouveau la baisse de la lumière qui déclenche le signal, depuis le début, comme tous les soirs.

Les études ont suivi cette piste pendant des semaines et, dans le cas le plus long, pendant une année entière, sur des personnes qui prenaient de la mélatonine chaque soir. Avec trois questions en tête : fallait-il avec le temps une dose plus élevée ? Que se passait-il la nuit où l'on arrêtait ? Et le corps, pendant ce temps, quelle quantité en produisait-il encore de lui-même ?

Les réponses, avec leurs chiffres, sont présentées ci-dessous. C'est ce qui nous amène à la dose de 1 mg des compléments alimentaires italiens et à l'heure de prise, qui fait partie de l'indication autorisée. Enfin, qu'est-ce qui change lorsque le comprimé fond sous la langue.

Qu'est-ce que la mélatonine et comment régule-t-elle le sommeil

1. LA LUMIÈRE DIMINUE
2. RÉTINE
3. NOYAU SUPRACHIASMATIQUE
4. GLANDE PINÉALE / MÉLATONINE
5. ↓ SIGNAL D’OBSCURITÉ

La mélatonine est une hormone produite par la glande pinéale, une petite structure au centre du cerveau, lorsque la lumière diminue. L'ordre provient du noyau suprachiasmatique de l'hypothalamus, qui lit l'intensité de la lumière à travers la rétine et synchronise sur celle-ci le rythme de vingt-quatre heures de l'organisme. La sécrétion commence le soir, atteint son pic au cœur de la nuit et s'arrête vers le matin ; la lumière intense, à n'importe quelle heure, la supprime [1].

La mélatonine agit sur les récepteurs MT1 et MT2, répartis dans de nombreux tissus, et sa tâche est d'informer l'organisme qu'il fait nuit. C'est un signal horaire : il communique au corps la phase de la journée dans laquelle il se trouve, et le corps organise en conséquence la température, le rythme veille-sommeil et les autres fonctions qui suivent le cycle lumière-obscurité [1].

La synthèse part du tryptophane, un acide aminé de l'alimentation, qui est transformé en 5-hydroxytryptophane (5-HTP), puis en sérotonine et enfin, le soir, en mélatonine.

Notre 5-HTP, extrait de graines de griffonia titré à 20 % en 5-hydroxytryptophane, apporte le précurseur direct de la sérotonine, la molécule à partir de laquelle la glande pinéale produit la mélatonine lorsque la lumière diminue ; sur l'étiquette, il mentionne l'effet physiologique « détente (sommeil) ». Il se situe en amont de la chaîne qui produit le signal, et en cela, il est complémentaire de la mélatonine.

Mélatonine et dépendance : ce qu'ont mesuré les études sur la tolérance et l'arrêt

Sous le mot « dépendance » se cachent trois craintes différentes, qui dans les études sont mesurées séparément : la tolérance (le besoin d'une dose toujours plus élevée pour le même effet), le syndrome de sevrage (symptômes à l'arrêt) et l'insomnie de rebond (un sommeil pire que celui de départ dans les nuits suivant la dernière prise).

L'étude la plus longue est celle de Lemoine et ses collègues de 2011 : 244 adultes âgés de 20 à 80 ans souffrant d'insomnie primaire ont pris de la mélatonine, 2 mg chaque soir, pendant six ou douze mois, suivis de deux semaines d'arrêt. Au fil des mois, la dose a conservé le même effet, sans tolérance. À l'arrêt, tant les symptômes de sevrage que l'insomnie de rebond étaient absents, avec même un bénéfice résiduel. Et la production propre de mélatonine, mesurée par le biais du métabolite urinaire nocturne, est restée inchangée [2].

Dans une étude précédente du même groupe, 170 personnes âgées de 55 ans et plus ont pris 2 mg de mélatonine pendant trois semaines dans le cadre d'une comparaison avec un placebo : à l'arrêt, une fois de plus, il n'y a eu ni insomnie de rebond ni aucun effet de sevrage, avec des événements indésirables rares et légers [3].

La méta-analyse de Ferracioli-Oda de 2013 a regroupé 19 études randomisées contre placebo, portant sur 1 683 personnes souffrant de troubles primaires du sommeil, avec des doses et des formulations différentes. La mélatonine a réduit le temps d'endormissement d'environ 7 minutes et a allongé le sommeil total d'environ 8 minutes par rapport au placebo. Les auteurs qualifient l'effet de « modeste » et observent qu'il « ne semble pas se dissiper avec une utilisation continue » [4] : la même dose continue d'avoir le même effet qu'au début. Ces minutes concernent des personnes ayant un trouble du sommeil diagnostiqué et doivent être interprétées comme telles.

Les études de Lemoine ont utilisé 2 mg, soit le double de la dose des compléments alimentaires italiens. Si avec 2 mg pendant un an, l'arrêt s'est avéré sans problème, le raisonnement est d'autant plus valable pour 1 mg.

La raison réside dans la pharmacologie de la molécule. La mélatonine agit comme un signal horaire et est rapidement éliminée : la revue systématique de Harpsøe de 2015, sur 22 études de pharmacocinétique chez l'homme, rapporte une demi-vie d'environ 45 minutes [5]. La dose prise le soir est déjà sortie de scène en l'espace de quelques heures. L'habitude de la routine du soir existe, et c'est une chose différente de la dépendance physique : une routine peut être changée, et dans les études, ceux qui ont arrêté ont dormi comme avant ou mieux qu'avant.

Arrêter de prendre de la mélatonine : qu'advient-il de la production endogène

CE QUE LES ÉTUDES ONT MESURÉ

• TOLÉRANCEMÊME DOSE, MÊME EFFET
• ARRÊTAUCUN SYMPTÔME DE SEVRAGE
• PRODUCTION ENDOGÈNEINCHANGÉE

Reste la question la plus concrète : la glande pinéale, recevant de la mélatonine de l'extérieur, cesse-t-elle d'en produire ? Les études ont répondu en mesurant directement la production endogène par le biais de la 6-sulfatoxymélatonine urinaire nocturne, le principal produit du métabolisme hépatique de la mélatonine [1]. Dans l'étude de Lemoine de 2011, après six à douze mois de 2 mg chaque soir, cette valeur est restée inchangée par rapport à avant le traitement [2]. Avec 1 mg, la moitié de cette dose, la conclusion est encore plus solide.

L'explication physiologique est simple. La production endogène est commandée par la lumière, via le noyau suprachiasmatique : lorsque la lumière diminue le soir, le signal est envoyé, indépendamment de la quantité qui a circulé la veille au soir [1]. La molécule ingérée est éliminée en quelques heures [5], et le soir suivant, le cycle redémarre avec l'obscurité.

Même sur le plan endocrinien plus large, les données concordent. Terzolo et ses collègues ont suivi à Turin six volontaires sains pendant deux mois, avec 2 mg par jour : les réponses de l'hypophyse, de la surrénale et des testicules aux stimuli spécifiques ainsi que les niveaux de prolactine et d'hormones thyroïdiennes se sont avérés identiques avant et après. Le groupe était petit, mais il s'agissait de personnes saines [7].

Dans les études, l'arrêt s'est fait brusquement, sans réduction progressive, et a été suivi d'un effet résiduel positif sur le sommeil [2]. Comment et quand arrêter reste un choix personnel, et en cas de traitements en cours, une question à poser à son médecin.

Mélatonine tous les jours : effets secondaires rapportés dans les études

La revue systématique de Besag de 2019 a rassemblé 37 études randomisées contre placebo, avec des doses journalières de 0,15 à 12 mg et des observations allant jusqu'à 29 semaines. Les événements indésirables les plus souvent rapportés ont été la somnolence diurne (1,66 %), les céphalées (0,74 %), d'autres troubles du sommeil (0,74 %) et les vertiges (0,74 %). Aucun événement n'a été jugé comme mettant la vie en danger, et la plupart se sont résolus spontanément en quelques jours ou à l'arrêt du traitement. Les mêmes auteurs signalent que les études randomisées réellement longues sont rares : c'est la limite dans laquelle doivent être lues les conclusions sur l'utilisation sur des périodes très prolongées [6].

La revue d'Andersen de 2016 sur la sécurité de la mélatonine chez l'homme parvient à des conclusions analogues : des effets légers tels que des vertiges, des céphalées, des nausées et de la somnolence, comparables au placebo, même à long terme. Les auteurs ajoutent une indication précise : pendant la grossesse et l'allaitement, en l'absence d'études, la mélatonine doit être évitée [8].

La grossesse et l'allaitement sont donc exclus. Il en va de même pour les doses élevées, pour les enfants et pour la prise concomitante de médicaments : en présence d'une pathologie ou d'un traitement en cours, l'évaluation relève du médecin.

Quelle quantité de mélatonine peut-on prendre : pourquoi la dose est de 1 mg dans les compléments alimentaires et quelles sont les allégations autorisées

ALLÉGATION AUTORISÉE

1 mg

APPORT MAXIMAL DANS LES COMPLÉMENTS

Sur les étiquettes des compléments alimentaires à base de mélatonine en Italie figure presque toujours le même nombre, 1 mg. La raison se trouve dans deux documents.

Le règlement (UE) 432/2012 autorise pour la mélatonine l'allégation « La mélatonine contribue à réduire le temps d'endormissement », et la lie à une condition précise : l'allégation ne peut être utilisée que pour une denrée alimentaire contenant 1 mg de mélatonine par portion quantifiée, accompagnée de l'information selon laquelle l'effet bénéfique est obtenu par la consommation de 1 mg de mélatonine peu avant le coucher. Le ministère de la Santé, avec la note du 24 juin 2013, a établi que cet apport de 1 mg, utile pour étayer les allégations autorisées, est en même temps aussi l'apport maximal admissible dans les compléments alimentaires. Au-delà de 1 mg par dose, en Italie, la mélatonine est un médicament.

La seconde allégation autorisée par le même règlement concerne les voyages : « La mélatonine contribue à atténuer les effets du décalage horaire », pour les denrées alimentaires qui contiennent au moins 0,5 mg par portion, avec l'information que l'effet bénéfique est obtenu par la consommation d'au moins 0,5 mg juste avant le coucher le premier jour du voyage et pendant les quelques jours qui suivent le jour d'arrivée à destination. Notre comprimé de 1 mg satisfait à cette condition. Pour savoir où lire la condition d'utilisation d'une allégation, et comment la distinguer du reste de l'étiquette, nous avons rédigé un guide en six étapes : Comment lire l'étiquette d'un complément alimentaire.

La physiologie confirme l'ordre de grandeur. Dans l'étude en double aveugle de Zhdanova de 2001, 30 personnes de plus de 50 ans ont reçu dans un ordre aléatoire un placebo et trois doses de mélatonine (0,1, 0,3 et 3 mg) une demi-heure avant de se coucher, pendant une semaine chacune. La dose physiologique de 0,3 mg a ramené la mélatonine plasmatique nocturne à la normale et a restauré l'efficience du sommeil ; la dose de 3 mg a également amélioré le sommeil, mais a induit une hypothermie et a laissé la mélatonine plasmatique élevée même pendant les heures diurnes [9].

Un milligramme se situe dans l'ordre de grandeur physiologique, et nous le considérons comme un choix de précision : la quantité suffisante pour donner le signal, sans le traîner le jour suivant. Les doses plus élevées sont des médicaments et relèvent du médecin.

Mélatonine 1 mg : quand la prendre et pourquoi l'heure de prise fait partie de l'allégation

« Peu avant le coucher » est la condition d'utilisation inscrite dans le règlement, et c'est la ligne imprimée sur notre étiquette : « Prendre 1 comprimé par jour, peu avant le coucher, en le laissant fondre sous la langue. » C'est le seul produit de notre catalogue pour lequel l'heure de prise fait partie de ce qui a été autorisé. La mélatonine dit au corps qu'il fait nuit, et le moment pour le lui dire est lorsque la nuit est sur le point de commencer.

En pratique, cela signifie une demi-heure avant d'éteindre la lumière : celui qui va se coucher à 23 h fait fondre le comprimé vers 22 h 30. C'est l'intervalle utilisé dans les études — dans le travail de Zhdanova, la dose était prise trente minutes avant le coucher [9] — et cela fait coïncider le signal qui provient du comprimé avec celui que le corps prépare déjà de son côté. Pris en milieu d'après-midi, le même signal arrive à contretemps.

En voyage, la référence change : l'heure qui compte est celle de la destination. La revue Cochrane de Herxheimer et Petrie a rassemblé dix études randomisées sur des passagers, des équipages et du personnel militaire. La mélatonine prise à une heure proche de l'heure du coucher du lieu d'arrivée, entre 22 heures et minuit heure locale, a réduit le décalage horaire sur les vols traversant cinq fuseaux horaires ou plus ; les doses comprises entre 0,5 et 5 mg ont montré une efficacité similaire (dans les compléments alimentaires italiens, le maximum reste toutefois de 1 mg), et le bénéfice augmente avec le nombre de fuseaux horaires traversés, étant plus important vers l'est.

Les auteurs insistent sur l'heure de la prise : prise au mauvais moment de la journée, la même dose provoque de la somnolence et retarde l'adaptation à l'heure locale [10]. Le premier jour du voyage et les jours suivant l'arrivée, elle se prend donc peu avant le coucher, en se basant sur l'horloge de la destination.

Pour un aperçu général des horaires, des repas et des formes, nous vous renvoyons au guide Compléments alimentaires : matin ou soir, à jeun ou pendant les repas.

Mélatonine sublinguale : pourquoi nous avons choisi le comprimé qui fond sous la langue

La revue de Harpsøe de 2015 rapporte pour la mélatonine prise par voie orale et avalée une biodisponibilité d'environ 15 %, avec un intervalle de 9 à 33 % entre les études, et un pic plasmatique autour de 50 minutes pour les formes à libération immédiate. La majeure partie de la molécule est métabolisée par le foie lors du premier passage, avant d'atteindre la circulation générale [5]. La revue systématique de Zetner de 2015 sur les voies d'administration alternatives observe que l'administration transmucosale orale donne des concentrations plasmatiques plus élevées que la voie orale classique, car elle évite le métabolisme de premier passage [11].

C'est pourquoi nous avons choisi le comprimé sublingual. La Melatonina Sublinguale 1 mg se laisse fondre sous la langue sans eau : elle apporte 1 mg de mélatonine par comprimé, en boîtes de 120 comprimés orodispersibles, qui, à la dose d'un par jour, durent 120 jours. Elle est sans sucres, édulcorée à la stévia, au goût de fruits des bois.

La partie technique de la formule suit également notre choix « clean » : la silice provient d'un extrait de jeunes tiges de bambou titré à 70 %, et l'étiquette ne mentionne ni dioxyde de silicium ni stéarate de magnésium. Nous avons écrit sur ce qui distingue un comprimé sublingual des autres formes dans l'article Gélules ou comprimés : comment choisir la forme d'un complément, et sur le rôle de chaque ingrédient technique dans Excipients dans les compléments : à quoi servent-ils et lesquels sont importants.

Un milligramme le soir, et il n'y a même pas besoin d'un verre d'eau sur la table de chevet.

Mélatonine et lumière : la routine du soir où le signal fonctionne

La lumière est le régulateur de la mélatonine. C'est le noyau suprachiasmatique qui la lit à travers la rétine et qui établit quand la glande pinéale doit commencer à en produire ; la lumière intense du soir, écrans compris, retarde ou supprime cette production [1]. Qui prend de la mélatonine puis reste une heure sous une lumière forte envoie deux messages opposés au corps au même moment : le comprimé dit que c'est la nuit, le plafond éclairé dit que c'est encore le jour.

Garder les deux messages alignés ne coûte pas grand-chose. Dans la dernière heure avant de se coucher, on baisse les lumières et on éteint les écrans, ou du moins on réduit la luminosité au minimum. Il est également utile de se coucher à peu près à la même heure le samedi et le dimanche : l'horloge interne se règle sur la répétition, plus que sur les heures dormies en une seule nuit. Puis il y a la chambre à coucher : dans le noir, la production nocturne se poursuit sans être perturbée jusqu'au matin.

Un comprimé de 1 mg peu avant de se coucher, dans le cadre d'une soirée comme celle-ci, est une routine que l'on peut maintenir pendant des mois : dans les études, la dose a conservé le même effet jusqu'à un an [2][4]. Et on peut l'arrêter quand on veut, car ceux qui ont arrêté ont dormi comme avant ou mieux qu'avant [2][3].

Foire aux questions

La mélatonine crée-t-elle une dépendance ou une accoutumance ?

Dans les études qui l'ont mesuré, non. Chez 244 adultes ayant pris 2 mg de mélatonine chaque soir pendant six à douze mois, la dose a conservé le même effet et, à l'arrêt, il n'y a eu ni symptômes de sevrage ni insomnie de rebond [2] ; la méta-analyse de 19 études randomisées rapporte un effet qui « ne semble pas se dissiper avec une utilisation continue » [4]. Une habitude à la routine du soir peut se former, ce qui est différent d'une dépendance physique.

Que se passe-t-il si je prends de la mélatonine tous les soirs ?

Dans les études allant jusqu'à un an de prise quotidienne, l'effet est resté stable et les événements indésirables ont été rares et légers, surtout de la somnolence diurne et des céphalées, chez moins de 2 % des personnes [2][6]. Les études randomisées très longues sont peu nombreuses : c'est le critère à l'aune duquel il faut lire les conclusions sur l'utilisation pendant des années.

Que se passe-t-il lorsque l'on arrête de prendre de la mélatonine ?

Dans les études, l'arrêt, même après douze mois à raison de 2 mg chaque soir, s'est produit sans symptômes de sevrage et sans insomnie rebond, avec un bénéfice résiduel sur le sommeil dans les semaines qui ont suivi [2][3].

La mélatonine bloque-t-elle la production naturelle de la glande pinéale ?

Dans l'étude de Lemoine de 2011, la production propre, mesurée comme la 6-sulfatoxymélatonine urinaire nocturne, est restée inchangée après six à douze mois de prise de 2 mg chaque soir [2]. La production nocturne est commandée par la lumière, et la mélatonine ingérée est éliminée en quelques heures, avec une demi-vie d'environ 45 minutes [5].

Quelle quantité de mélatonine peut-on prendre par jour ?

Dans les compléments alimentaires en Italie, l'apport maximal est de 1 mg par dose journalière (note du Ministère de la Santé du 24 juin 2013), et c'est la même quantité à laquelle le Règlement (UE) 432/2012 lie l'allégation autorisée sur le temps nécessaire pour s'endormir. Au-dessus de 1 mg, la mélatonine est un médicament, et la décision revient au médecin.

Quand prendre la mélatonine 1 mg ?

Juste avant de se coucher, en pratique une demi-heure avant d'éteindre la lumière : ceux qui vont au lit à 23h la prennent vers 22h30. C'est la condition d'utilisation de l'allégation autorisée et le mode d'emploi de notre étiquette (« Prendre 1 comprimé par jour, juste avant de se coucher, en le laissant fondre sous la langue »), et c'est aussi l'intervalle utilisé dans les études sur la dose physiologique [9].

La mélatonine sert-elle aussi pour le décalage horaire ?

Le Règlement (UE) 432/2012 autorise l'allégation « La mélatonine contribue à atténuer les effets du décalage horaire » pour les denrées alimentaires qui contiennent au moins 0,5 mg par portion, avec l'information que l'effet bénéfique est obtenu par la consommation d'un minimum de 0,5 mg juste avant le coucher le premier jour du voyage et pendant les quelques jours suivant l'arrivée à destination. Notre comprimé de 1 mg respecte cette condition. L'heure de référence est celle de la destination : dans la revue Cochrane sur le décalage horaire, la mélatonine prise près de l'heure du coucher du lieu d'arrivée a réduit les symptômes pour les vols traversant plus de cinq fuseaux horaires, tandis que prise au mauvais moment de la journée, elle retarde l'adaptation à l'heure locale [10].

Pourquoi la mélatonine sublinguale se dissout-elle sous la langue ?

Parce que la mélatonine avalée n'atteint la circulation sanguine que dans une proportion limitée, autour de 15 % dans les études, en raison du métabolisme de premier passage dans le foie [5] ; la voie transmuqueuse orale l'évite et donne des concentrations plasmatiques plus élevées [11]. C'est pourquoi notre comprimé se laisse dissoudre sous la langue, sans eau.

Peut-on prendre de la mélatonine pendant la grossesse, l'allaitement ou en donner aux enfants ?

Pendant la grossesse et l'allaitement, la mélatonine doit être évitée : il manque des études qui en aient vérifié la sécurité, et c'est la conclusion à laquelle arrive la revue d'Andersen de 2016 [8]. Pour les enfants et les adolescents, la décision revient au pédiatre, et le produit doit être tenu hors de portée des enfants de moins de trois ans. En cas de pathologie en cours ou de traitement déjà commencé, l'avis du médecin prime sur le complément.

À lire également

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Références normatives et sources

Études

1. Claustrat B., Leston J., Melatonin: Physiological effects in humans, Neurochirurgie 2015;61(2-3):77-84. PMID 25908646 — doi:10.1016/j.neuchi.2015.03.002.
2. Lemoine P., Garfinkel D., Laudon M., Nir T., Zisapel N., Prolonged-release melatonin for insomnia – an open-label long-term study of efficacy, safety, and withdrawal, Ther Clin Risk Manag 2011;7:301-11. PMID 21845053 — doi:10.2147/TCRM.S23036 (244 adultes, 2 mg chaque soir, 6-12 mois).
3. Lemoine P., Nir T., Laudon M., Zisapel N., Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects, J Sleep Res 2007;16(4):372-80. PMID 18036082 — doi:10.1111/j.1365-2869.2007.00613.x (ECR, 170 patients, 3 semaines).
4. Ferracioli-Oda E., Qawasmi A., Bloch M.H., Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders, PLoS One 2013;8(5):e63773. PMID 23691095 — doi:10.1371/journal.pone.0063773 (19 ECR, 1 683 sujets).
5. Harpsøe N.G., Andersen L.P., Gögenur I., Rosenberg J., Clinical pharmacokinetics of melatonin: a systematic review, Eur J Clin Pharmacol 2015;71(8):901-9. PMID 26008214 — doi:10.1007/s00228-015-1873-4 (22 études chez l'homme).
6. Besag F.M.C., Vasey M.J., Lao K.S.J., Wong I.C.K., Adverse Events Associated with Melatonin for the Treatment of Primary or Secondary Sleep Disorders: A Systematic Review, CNS Drugs 2019;33(12):1167-86. PMID 31722088 — doi:10.1007/s40263-019-00680-w.
7. Terzolo M., Piovesan A., Puligheddu B., Torta M., Osella G., Paccotti P., Angeli A., Effects of long-term, low-dose, time-specified melatonin administration on endocrine and cardiovascular variables in adult men, J Pineal Res 1990;9(2):113-24. PMID 2177501 — doi:10.1111/j.1600-079x.1990.tb00699.x (6 volontaires sains, 2 mg pendant 2 mois).
8. Andersen L.P.H., Gögenur I., Rosenberg J., Reiter R.J., The Safety of Melatonin in Humans, Clin Drug Investig 2016;36(3):169-75. PMID 26692007 — doi:10.1007/s40261-015-0368-5.
9. Zhdanova I.V., Wurtman R.J., Regan M.M., Taylor J.A., Shi J.P., Leclair O.U., Melatonin treatment for age-related insomnia, J Clin Endocrinol Metab 2001;86(10):4727-30. PMID 11600532 — doi:10.1210/jcem.86.10.7901 (ECR en double aveugle, 30 sujets, 0,1-0,3-3 mg).
10. Herxheimer A., Petrie K.J., Melatonin for the prevention and treatment of jet lag, Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD001520. PMID 12076414 — doi:10.1002/14651858.CD001520 (10 études randomisées chez des voyageurs, des équipages et du personnel militaire).
11. Zetner D., Andersen L.P.H., Rosenberg J., Pharmacokinetics of Alternative Administration Routes of Melatonin: A Systematic Review, Drug Res (Stuttg) 2016;66(4):169-73 (publié en ligne en 2015). PMID 26514093 — doi:10.1055/s-0035-1565083 (10 études).

Références réglementaires

1. Règlement (UE) n° 432/2012 — liste des allégations de santé autorisées ; entrées « mélatonine » (réduction du temps d'endormissement ; effets du décalage horaire) avec conditions d'utilisation.
2. Règlement (CE) n° 1924/2006 — allégations nutritionnelles et de santé portant sur les denrées alimentaires.
3. Ministère de la Santé, note du 24 juin 2013, n° 0027074-P — apport de mélatonine dans les compléments alimentaires (1 mg par dose journalière).
4. Décret législatif du 21 mai 2004, n° 169 — transposition de la directive 2002/46/CE relative aux compléments alimentaires.